中国药品专利链接时代到来,福兮祸兮？

发布时间：2018-05-04

2017年，对于国内药企来说，可谓是翻天覆地的一年。CFDA在去年5月份连发4份征求意见稿（总局52-55号文），显示了政府将要大刀阔斧进行医药制度改革的决心，其中55号文《关于鼓励药品医疗器械创新保护创新者权益的相关政策（征求意见稿）》，更是强调要摸索建立专利链接制度。随后10月初国务院发布的42号文-《关于深化审批审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，被业内人士称为中国版的“Hatch-Waxman法案”。10月23日，CFDA再次就《药品注册管理办法（修订稿）》向社会公开征求意见。11月28日，CDE发布关于公开征求《中国上市化学药品目录集》第一批收录品种意见的通知，12月28日，总局发布了第一批上市药品目录集，被称为中国版“橙皮书”。今年3月份，接踵而来的是《国务院办公厅关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》;4月12日,国务院总理李克强主持召开国务院常务会议中强调“对创新化学药设置最高6年的数据保护期；对在中国与境外同步申请上市的创新药给予最长5年的专利保护期限补偿”。而在此前的4月10日，新组建的国家市场监督管理总局正式揭牌，不再保留国家工商行政管理总局、国家质量监督检验检疫总局和国家食品药品监督管理总局，重新组建的国家知识产权局也将由国家市场监督管理总局管理。4月26号发布的《药品试验数据保护实施办法（暂行）（征求意见稿）》，更是直接扔出“对在中国境内获批上市的创新药给予6年数据保护期，创新治疗用生物制品给予12年数据保护期”这一重磅炸弹。这一波一波的重量级操作，对于置身制药行业的各大企业而言，是福是祸，是机遇还是挑战，是值得我们深思的问题。

Hatch-Waxman法案

1984年，美国通过了著名的“Hatch-Waxman法案”，当年也被称为美国的仿制药元年。Hatch-Waxman法案包括简化新药申请（ANDA）、专利链接制度、专利期补偿、Bolar例外、数据保护期等几个方面。随后，为了完善药品专利链接制度，防止反竞争情形进一步发展，美国在2003年对Hatch-Waxman法案进行了修正。

细究去年10月8日国务院发布的《关于深化审批审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，其实也就是美国“Hatch-Waxman法案”的翻版，如（十五）建立上市药品目录集；（十六）探索建立药品专利链接制度；（十七）开展药品专利期限补偿制度试点；（十八）完善和落实药品试验数据保护制度。至此，我国“Hatch-Waxman法案”的各个必要元素已经初步备齐（图1）。

图1

仿制药的专利链接

众所周知，药品专利链接制度起源于美国，从整体上可以分为：橙皮书制度、专利声明制度、等待期制度、首仿药市场独占期制度。

我国之前对药品的审批依据是《药品管理法》，对药品专利的审查依据则是《专利法》，分别属于CFDA和知识产权局管辖。在遇到药品审批过程中的专利纠纷时，CFDA一般不会考虑其专利纠纷情况，而仅仅要求仿制药在注册申请时声明不侵犯相关原研药厂商的专利。但在我国“橙皮书”制度又尚未建立，这样的声明缺乏监督机制，通常流于形式，申请人甚至不需要对声明的真实性和准确性承担义务。而且由于我国现行专利法中明确规定“为提供行政审批所需要的信息，制造、使用、进口专利药品或者专利医疗器械的，以及专门为其制造、进口专利药品或者专利医疗器械的”不构成侵权（中国版“Bolar例外”），因此原研药厂商只能选择在仿制药上市后再发起侵权诉讼。然而，另一个尖锐的现实是，与欧美国家动辄上亿美元的赔偿金额相比，中国侵权诉讼即便胜诉其赔偿金额也极低、同时取证困难，执行难度大等现状，极度影响原研药厂商的创新积极性。而对于仿制药厂商，一旦花费了巨大精力财力等到上市后再遭遇侵权败诉而退市，损失更是难以估计。

我国之前没有橙皮书制度，大多数药企是通过查找美国的橙皮书来确定相同药物对应的中国同族专利。可以说，原研药在中国的专利保护情况相当的不透明。因此，专利链接制度建立很重要的一个意义，是把仿制药厂和原研药厂的专利纠纷放在仿制药上市之前解决，从而降低药品专利侵权引发的社会成本，减少资源浪费。

当然，任何一种制度都不是完美的，专利链接制度也不例外。即便是在美国，上市仿制药仍然存在侵权的可能。因为链接制度针对的是橙皮书中列出的专利，没有列进橙皮书中的就不能适用链接制度，仿制药厂商仍然可能面临来自橙皮书以外专利的侵权诉讼风险。另外，美国专利链接中规定的等待期也只有30个月，如果超过30个月后专利纠纷仍然没有解决，仿制药仍然会上市，上市后仿制药在市面上销售仍然会面临侵权诉讼的风险而退市。而在55号文中，给出的等待期则更短，只有24个月。考虑到中国专利侵权诉讼周期一般生效判决都在两年以上，24个月的等待期如果真的实行，是否形同虚设？

美国的专利链接制度已经运行了30多年，具有丰富的经验。而中国的知识产权制度则是80年代才开始，我们是否能顺利运行这套制度，仍然是未知之数。目前国务院、CFDA、CDE等发布的一系列征求意见稿或意见文件，都显示了国家医药改革的足够诚意和决心，相信在近期仍然会出台更多的文件进一步细化链接制度。要结束目前国内制药行业的乱象，鼓励创新，这条荆棘之路纵然难行，也只能一试，在实践中探索适合我国国情的链接制度。

生物药是否也适用专利链接？

不管第42号还是55号文，似乎都没有明确生物药是否适用于专利链接,仅仅是提及“支持生物类似药”的仿制。实际上，美国的生物药采用的也并非专利链接制度，而是另一套完全不同的“专利之舞（patent dance）”。对应的是2009年颁布，2010年生效的《生物制品价格竞争和创新法案》（Biologics PriceCompetition and Innovation Act, BPCIA）。这项制度要求在生物类似物上市申请受理之后，上市申请人和参比制剂企业 (PRS)通过一系列的程序，互相交换信息，交换专利清单，对所涉及的专利进行协商。生物仿制药厂商在提交仿制药申请时要将其申请材料副本转送给原研药厂，双方通过反复的信息交换和谈判来确定专利清单，该清单所涉及的专利即成为后续专利侵权诉讼的基础。BPCIA与专利链接最大的不同点在于：1.BPCIA并不要求生物药申请人提供与生物药相关的专利信息，即不需要把专利信息列入紫皮书（Purple Book）中。2.专利挑战中，生物类似药厂商不仅需要通知生物药厂商，还需要将上市申请所需的保密数据都提供给生物药厂商。然而，在美国Sandoz v. Amgen一案中，Sandoz拒绝向Amgen提供BLA申请的副本及有关生产方法/工艺的信息，意在绕开专利之舞的制约。而最高法院最后明确了BPCIA中对仿制药企业提供信息的要求并非强制性，而且认为BPCIA中对仿制药上市前的180天通知“等待期”并不要求在发出通知时仿制药已经获批，生物类似药上市不必额外等待 6 个月。3.FDA不会就侵权诉讼设置批准等待期，只有法院的生效判决或禁令才能阻却仿制药的上市。

由于生物药与化药小分子相比，结构更为复杂，免疫原性等安全性问题相当重要。FDA在审批生物类似药（Biosimilar）及生物可替代药（Interchangeable）中也持高度保守的态度。而我国生物药的研发仍处于起步阶段，与国外大制药公司仍有具有相当明显的差距。我国生物药市场至今主要还是由国际大型制药公司占据。我们现在是否有能力参照美国的专利之舞制度，互相交换信息？另外，近期引起热议的几起国外大公司原研药专利被无效的案件来看，专利局与复审委在对生物药专利申请的审查态度上非常的保守，不管是对创造性和充分公开的要求极高，而且对于专利申请的补交数据审查同样非常的严谨。因此不少原研药厂商也在困惑：原研药似乎是“不断被授权，又被不断地无效”。中国专利的审查标准向来高于美国，而专利链接制度又与美国如出一辙，这之间的矛盾会不会阻碍专利链接的运行也是未知之数。业内人士也在讨论对于国内的生物类似药，是应该参照韩国和加拿大，统一将化药跟生物制剂都划入专利链接制度内，还是参照美国，另外再制定一套适合国情的“专利之舞”制度？考虑到我国的技术水平及知识产权现状，这问题相当考验市监局的智慧，我们也期待市监局在不久的将来给出一个明确的指导意见。

数据保护制度

专利保护和试验数据保护是药品的两种独立的保护系统，二者之间并无直接联系。美国在Hatch-Waxman法案中首次提出数据保护的概念。2002年，我国颁布的《药品管理办法实施条例》首次设立了药品数据保护制度，并以此为依据而制定的《药品注册管理办法》（2007年）对药品数据提供6年的数据保护期。但是由于相应制度并未实行，因此数据保护也没有全面实施。在今年4月26日颁布的《药品试验数据保护实施办法（暂行）（征求意见稿）》对试验数据作出了明确定义：是指，药品上市申请人根据要求所提交的药品上市注册申请文件数据包中与药品有效性相关的非临床和临床试验数据，但是与药品安全性相关的数据除外，并应满足以下条件：

（一）以获得药品上市许可为目的提交药品注册申请资料中所要求提交的数据；

（二）提交药品注册申请前未公开披露；

（三）未依赖他人的试验数据或已公开发布的研究成果自行取得。

另外还提出“ 对在中国境内获批上市的创新药给予 6 年数据保护期，创新治疗用生物制品给予 12 年数据保护期。”，并明确了药品试验数据保护的对象为：

（一）创新药；

（二）创新治疗用生物制品；

（三）罕见病治疗药品；

（四）儿童专用药；

（五）专利挑战成功的药品。

我们都知道，专利即便授权，也存在着被无效的风险，而数据保护则并不存在无效或失效的可能性，相当于是一种成本保护。因此数据保护很大程度上减缓了专利无效给原研药厂商带来的潜在风险。至于试验数据有多重要？在上述的Sandoz v. Amgen专利之舞中, Sandoz拒绝向Amgen提交生产方法及工艺的信息就可见一斑。

结语

不论我们是否已经做好准备，中国的专利链接制度时代都已然来临。对于刚起步的中国制药企业而言，这是福是祸，是机遇还是挑战，可能还是取决于自身的态度。取决于是否有决心和实力，以最快的速度提高自身的研发水平和知识产权意识。前者无疑是要拥有自身的独特技术，上市后获得试验数据保护，后者则是要建立强有力的专利池，形成双重保护。在这场飓风式变革中，国内药企经过优胜劣汰，重新洗牌后，将形成一番怎样的新局面，我们拭目以待。